Асе ингибиторы

Возможное, ВОЗМОЖНОЕ! экспериментальное! лечение коронавируса ингибиторами ACE2

Асе ингибиторы

Здравствуйте!

Продолжаю рассказ о раке пищевода, американской медицине и сопутствующих событиях. Предыдущий пост здесь, остальные в профиле.

Глава 107. Приезд детей и планы.

Предыдущий пост был 15 февраля. Месяц назад, но столько с тех пор всего произошло, что с трудом могу восстановить, что я тогда делал и чувствовал. Прочел на свою голову еще несколько статей о раке.

В одной попалось такое: прогноз при раке пищевода больше всего зависит от количества пораженных лимфоузов. Из тех, у кого при операции их было 7 и больше, никто не прожил больше трех лет. У меня 8, так что появившаяся было надежда проскочить по краю опять пропала.

Статья, правда, 2006 года, с тех пор больших прорывов в лечении не было, но по крайней мере мое КИ там не учтено.

В конце февраля приезжали дети из Нью-Йорка. Между всеми работами и учебами сумели вырваться всего на полтора дня, но мы их провели с большой пользой.

С самолета поехали к бабушке (моей маме), детки по дороге купили ингредиентов и напекли у бабушки блинов, это как раз была масленица.

Старшая дочка не переносит глютена, поэтому специальную безглютеновую муку они заранее заказали по интернету на мой адрес. В Чикаго безглютеновая мука есть во многих магазинах, но она не вся одинаково хороша.

В следующий день мы уместили встречу с моим братом и его детьми, поход в квест-комнату и новый для меня опыт – кафе с настольными играми. Попробовали с большим удовольствием несколько новых игр.

Был бы у них еще один день – покатались бы на велосипедах и сходили в кино, но и так неплохо получилось. Еще купили билеты и зарезервировали гостиницу для поездки в Юту с 10 апреля. Сейчас из-за коронавируса эта поездка срывается.

Очень обидно, я люблю путешествовать с детьми.

С венской компанией мы собирались в начале мая в Испанию и на Мальту, к счастью билеты купить не успели. Эта поездка тоже 99% не состоится, не думаю, что карантин отменят до начала мая. Ребята-то ладно, поедут на следующий год, а я из-за коронавируса могу потерять последнюю возможность куда-то съездить.

Туда же может улететь запланированная поездка с детьми в Лондон в конце июля. Но это уже совсем вилами по воде писано. Ни мое самочувствие к июлю предсказать невозможно, ни положение в мире.

Глава 108. Дантист и очередное Опдиво.

3 мaрта я пошел к зубному переделывать канал. Точнее, здесь каналами занимаются узкие специалисты – эндодонтисты, моя дантистка направила меня к такому. У меня оставалось несколько каналов, сделанных еще в 90-е в Белоруссии.

Врач там был очень хороший, сосед моих родителей и отец моего школьного приятеля, но иглы тогда были толстые, пройти канал до конца он не мог, оставались кусочки пульпы в глубине, которые через 20 с лишним лет дали воспаление.

Предпоследний зуб я переделал года 3 назад, последний отложил на время химии, а теперь наконец дошли руки.

Процедура это дорогая и плохо покрывается страховками. Прошлый раз заплатил долларов 700 и готовился опять расстаться с такой суммой, но внезапно насчитали всего $130. Лечение проходит в два этапа, не знаю, может, во второй раз возьмут остальное. А может, потому что сейчас у меня другая страховка.

Назавтра зуб начал болеть. Эндодонтист на этот случай дал рецепты на два лекарства – антибиотик и что-то еще, но я решил потерпеть и спросить у онколога, можно ли их пить. Как раз на следуюший день, 5 марта, у меня была запланировано очередное вливание Опдиво.

Перед вливанием медсетра задает стандартный набор вопросов: лет ли боли, температуры, поноса, запора, депресии и т.д. В этот раз прибавился еще один: не ездил ли за границу в последние 2 недели. Масок и какой-то повышенной стерильности в госпитале не наблюдалось, но это было за неделю до введения ЧС.

Про зуб мне сказали, что антибиотик пить можно, а стероиды (вот зачем их вообще прописывать от зуба?) не стоит. Еще обратили внимание, что я за месяц прибавил 2 кг, попросили следить за весом. Уже сбросил.

Глава 109. Конвент.

В прошлые выходные прошел конвент геймеров, уже третий с тех пор, как я получил диагноз. Идеально успели до введения карантина, в эти выходные уже пришлось бы отменять и терять кучу денег и удовольствия.

На этот раз мне ехать никуда не нужно было, конвент проходил в Чикаго, но очень много времени и сил ушло на подготовку и координацию. Я был не единственным организатором, но одним из трех-четырех основных. Месяц тратил на это все вечера.

Написал, наверное, тысячу сообщений в группах и лично.

Это был, кажется, самый многолюдный из американских конвентов, 120 человек из десятка штатов и трех канадских провинций, плюс свои чикагские. Всех пригласили, расместили, накормили, развлекли, почти всё успели и почти уложились в расписание. Все остались довольны.

Накладки были мелкие технические: то звук с компьютера не шел на колонки, то в последний момент выяснялось, что прислали не тот файл. Предыдущий конвент в Чикаго был три года назад, тогда очень много организационной работы сделала женщина, которой в этот раз страшно не хватало: умерла год назад от рака груди. Всё время ее вспоминали.

Я всё думал, что через три года на следующем конвенте так же будут вспоминать меня.

Глава 110. Коронавирус.

У меня сорвалась еще одна поездка, уже по работе. С сентября добивался от начальства, чтобы меня пригласили в головной офис, познакомиться с людьми, с которыми работаю уже больше двух лет, но никогда их не видел, только переписываемся и слышу их голоса на телеконференциях. Наконец поездку согласовали, назначили на следующую неделю.

Я прошел специальный тренинг по компенсации расходов, получил доступ на корпоративный сайт, где можно заказать билеты и гостиницу, начал подбирать варианты – и тут бац, вторая смена, всё отменяется.

Я-то хоть ничего не успел купить, а коллега, которая должна была ехать со мной, купила билеты неделю назад и улетела в отпуск в Мексику, теперь ей из Мексики приходится сидеть на телефоне всё отменять.

В остальном работа не поменялась: я как и прежде работаю из дома, коллеги из головного офиса так же ходят в офис. Работа пострадала у моей средней дочки: она работает в Нью-Йокре осветителем на разных шоу, все шоу до конца апреля отменились.

Она фрилансер, нет работы – нет дохода. Пошла на биржу труда, есть надежда, что дадут пособие. Зато у старшей, медсестры, работы прибавилось, и есть шанс, что переведут из реабилитационного центра в ICU (реанимацию), куда она давно хотела.

Из всех госпиталей, в которых я числюсь, прислали одинаковые памятки: посещения больных в стационаре отменяются, на прием приходить не более чем с одним сопровождающим, мыть рули и пользоваться санитайзером, тестов на коронавирус просить только если вы общались с кем-то недавно прилетевшим из Китая-Италии-Испании или уже подтвержденно заболевшим, в остальных случаях сидеть дома и лечить симптомы.

В городе закрыты театры, кино, музеи и прочие зрелища. Рестораны работают, народу в них очень мало. Наблюдал только компании молодежи в зеленых одеждах: отмечают День святого Патрика, раз уж городской парад отменили. Магазины работают, правда, я в продуктовом последний раз был в среду вечером, еще до объявления режима ЧС.

В русском всё было как обычно, в большом мелкооптовом (Costco) тоже особого ажиотажа не наблюдалось, только почему-то пропала вся курятина, пришлось купить вырезку. В аптеках нет санитайзеров и спиртовых салфеток, остальное как обычно.

Но у меня есть запас, меня Ленка приучила мыть и дезинфицировать руки еще до того, как это стало мейнстримом.

Глава 111. Личная жизнь.

Я таки сделал себе платный доступ на сайт знакомств. Написал всем русскоязычным женщинам плюс-минус подходящего возраста с плюс-минус приятными лицами на фото, их было с десяток. Итог такой. Отозвались пятеро, созвонились.

Одна сразу сказала, что в нашем возрасте о любви речь не идет, лишь бы было с кем смотреть русское телевидение. Другая оказась парикмахершей, едва в состоянии связать два слова.

С третьей почти договорились о встрече, но я по имени и фамилии нашел в гугле ее фото, и оказалось, что фотография на сайте сделана лет 15 и килограмм 30 тому назад.

Вот на что она рассчитывала? С четвертой встретились, попили кофе, наутро она честно написала, что я герой не ее романа. С пятой несколько раз встречались и переписывались, она вполне ничего, но меня напрягают постоянные упоминания кармы и вера в гороскопы.

Внезапно объявилась шатенка и позвала в корейскую сауну.

Нет, всё очень невинно: влажная парилка и джакузи там отдельно мужские, отдельно женские, а в общем отделении только сухие парилки и буфет, там все ходят в таких пижамках до колен, всюду висят объявления: у нас семейное заведение, поцелуи, объятия и прочие неприличия запрещены. Это было во вторник, карантин в город еще не пришел, но народу было немного. Мне вообще-то перегреваться нельзя, но я в самые горячие джакузи и парилки не лез и решил, что с одного раза ничего не будет.

Но главное, я месяц назад закадрил совершенно чудесную блондинку. Мельком видел ее и раньше, она изредка появлялась на каких-то общих сборищах, года на два пропала, а тут вдруг пришла, я ее заметил, позвал в ресторан – и она не отказалась.

Отношения развиваются медленно, для меня – мучительно медленно, времени-то нет, но я не форсирую, боюсь ее спугнуть, она с неодобрением рассказывала о мужиках, которые с ней знакомились и уже на втором свидании требовали немедленно перевести отношения в горизонтальную плоскость.

Так что я всячески стараюсь показать, что я не такой.

Источник: //pikabu.ru/story/vozmozhnoe_vozmozhnoe_yeksperimentalnoe_lechenie_koronavirusa_ingibitorami_ace2_7207397

нитрат асе-ингибитора

Асе ингибиторы
Изобретение относится к нитрату АСЕ-ингибитора формулы I или II, где Y – фенил, Х – C(RIII)RIV, RIII, RIV, RV и RVI – водород, содержащему стехиометрическое количество азотной кислоты. Соединения I и II имеют улучшенную гипотензивную активность и вызывают меньше побочных эффектов, в частности, в бронхах. 4 з.п.ф-лы, 3 табл.

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3 Изобретение относится к веществам, имеющим гипотензивную активность в сочетании с тромбоцит-антиагрегационной активностью, и к их фармацевтическим композициям.

В особенности изобретение относится к веществам, имеющим улучшенную гипотензивную активность и вызывающим меньше побочных эффектов, в частности, в бронхах, по сравнению с продуктами, представленными на рынке в качестве гипотензивных агентов. Гипотензивная активность сочетается с тромбоцит-антиагрегационной активностью.

Гипотензивные агенты известны в данной области техники. Особенно известны АСЕ-ингибиторы (ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента), которые используются первыми при выборе мер для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, стенокардия, ишемия миокарда, застойная сердечная недостаточность и т.д.

АСЕ-ингибиторы действуют на ренин-ангиотензивную систему, которая выделяет ангиотензин II, известный как один из наиболее эффективных гипертензивных агентов. Более точно, эти лекарственные препараты ингибируют активность ангиотензин-конвертирующего фермента, карбоксипептидазы, которая присутствует главным образом в легких, почках и сосудах.

Действие этого фермента является неспецифичным. Он инактивирует брадикинин плазмы, который обладает сосудорасширяющей активностью, а также способствует диурезу, в частности натрийурезу. Другими словами, брадикинин плазмы обладает противоположным действием по сравнению с действием ангиотензина II.

Следовательно, АСЕ-ингибиторы препятствуют образованию ангиотензина II и в то же время – деградации брадикинина. Следовательно, АСЕ-ингибиторы определенно являются одним из наиболее значительных фармакологических новшеств за последние несколько декад.

Однако введение АСЕ-ингибиторов часто (около 20-30% случаев) сопровождается побочными эффектами в дыхательной системе, такими как кашель, одышка, бронхостеноз.

Кроме того, эти лекарственные препараты показывают довольно ограниченный терапевтический профиль, например они не обладают тромбоцит-антиагрегационной активностью, таким образом, при лечении вышеуказанных сердечно-сосудистых заболеваний их часто применяют совместно с другими лекарственными препаратами, имеющими антиагрегационную активность.

Например, при лечении инфаркта миокарда и для предотвращения рецидивов по существу используют составную сердечно-сосудистую терапию, включающую, помимо всего прочего, сочетание гипотензивного и антиагрегационного агентов. Ощущалась необходимость лекарственных препаратов с лучшим терапевтическим профилем и с уменьшенным количеством побочных эффектов, в частности, в дыхательной системе, например в бронхах. Заявитель обнаружил специфический класс солей АСЕ-ингибиторов, характеризующихся тем, что они обладают, по сравнению с другими солями этих же соединений, улучшенной гипотензивной активностью и вызывают меньше побочных эффектов в бронхах. Объектом изобретения являются, следовательно, азотные соли АСЕ-ингибиторов, имеющих следующие формулы: В формуле (I)

или N-CH3;

Y – СН3, фенил;

RIII – H,

RIII вместе с RIV образует следующее кольцо с углеродом в положении 4:

RIII вместе с RV (углероды с положениях 4 и 5) формирует циклогексановые или циклогептановые кольца

RIV – H или RIV образует с RIII кольцо (IVa);

RV – H или свободная валентность, или RV образует с RIII кольца (IIIа) или (IIIb);

RVI – H или одинарная связь -О, когда RV означает свободную валентность, таким образом формируя кетоновую группу с атомом углерода в положении 5.

Предпочтительные нитраты формулы (I) включают:

когда Х – С(RIII)(RIV), как определено выше, Y – фенил, RIII= RIV=RV=RVI – H, остаток эналаприла;

как в эналаприле, но с RIII, который вместе с RIV образует кольцо (IVa), остаток спираприла;

как в эналаприле, но с RIII, который вместе с RV образует кольцо (IIIb), остаток рамиприла;

как в эналаприле, но с Y – СН3 и RIII, который вместе с RV формирует кольцо (IIIа), остаток периндоприла;

как в эналаприле, но с Х – N-СН3, RV означает свободную валентность и RVI – -О, таким образом формируя с атомом углерода С5 кетоновую группу, остаток имидаприла.

Соединения классов согласно изобретению, которые являются предшественниками солей, используют как отдельные оптически активные изомеры или как их смесь или в форме рацематов. Предшественник класса II известен как лизиноприл, предшественник класса III – алацеприл. Эти предшественники могут быть получены в соответствии со способами, описанными в “The Mercx Index, Ed. 12”. Соли по изобретению получают согласно следующему способу. Вещество, из которого получают соль, растворяют в органическом растворителе, не содержащем в молекуле свободных гидроксильных групп, и затем добавляют стехиометрическое количество азотной кислоты. Соль отделяют фильтрацией и промывают несколько раз растворителем, например тем, который использовался в реакции. Предпочтительными являются органические растворители, например, такие, как ацетонитрил, этилацетат и другие. Было обнаружено, что соединения по изобретению улучшают, по сравнению с такими же соединениями и с АСЕ солями в общем, фармакологический профиль вышеуказанных АСЕ-ингибиторов и, дополнительно, показывают более благоприятную общую и региональную толерантность. Соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве сердечно-сосудистых лекарственных препаратов, в частности, при лечении гипертензии, стенокардии, ишемии миокарда, застойной сердечной недостаточности. Соли согласно изобретению могут быть изготовлены в виде соответствующих фармацевтических композиций согласно способам, хорошо известным в данной области техники, например тем, которые описаны в Remington”s Pharmaceutical Sciences, Ed. 15. Примеры, приведенные ниже, даны только для иллюстрации изобретения, но не должны восприниматься как ограничивающие его. ПРИМЕР 1

Синтез (S)-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил] -L-аланил] -L-пролина(эналаприла) и получение его нитрата в ацетонитриле.

Смесь этил-2-оксо-4-фенилбутирата (2,1 г) и L-аланил-L-пролина (0,4 г) в этаноле/воде 1/1 медленно обрабатывают при комнатной температуре раствором цианоборгидрида натрия (0,4 г) в этаноле/воде 1/1. В конце реакции продукт абсорбируют на сильнокислотной ионообменной смоле и элюируют водным раствором, содержащим 2% (объем./объем.) пиридина. Фракции, которые содержат продукт, лиофилизируют для получения сырого соединения. Последующая хроматография позволяет выделить требуемый изомер (-) практически чистым (0,24 г). Этот изомер затем растворяют в ацетонитриле и обрабатывают, помещая реактор в ледяную баню, стехиометрическим количеством концентрированной азотной кислоты, растворенной в ацетонитриле. После охлаждения и фильтрации твердый остаток промывают охлажденным ацетонитрилом и получают 97% чистоты (ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография) азотную соль эналаприла. Соль 99% чистоты (ВЭЖХ) может быть получена перекристаллизацией из ацетонитрила. ПРИМЕР 2

Синтез эналаприла и получение нитрата в этилацетате.

Смесь этил-2-оксо-4-фенилбутирата (15 г), L-аланил-L-пролина (9 г), молекулярных сит 3 (40 г) и никеля Ренея (10,8 г) в этаноле (300 мл) гидрируют при комнатной температуре под давлением 3 атм до тех пор, пока водород больше не поглощается. После отфильтровывания нерастворившегося вещества при хорошем промывании этанолом растворитель выпаривают под вакуумом, получая смесь диастереомеров, образованную на 85% ожидаемым продуктом (ВЭЖХ). Полученный продукт растворяют в смеси, приготовленной из 200 мл воды и 70 мл метилацетата. Поддерживая раствор в состоянии перемешивания, доводят pH до значения 8,6 посредством 50% NaOH. Органическую фазу отделяют и водную фазу тщательно промывают этилацетатом (350 мл). Водную фазу доводят соляной кислотой до pH 4,3, насыщают хлоридом натрия и затем экстрагируют этилацетатом (4100 мл). После высушивания сульфатом натрия и выпаривания растворителем под вакуумом осадок растворяют в этилацетате, помещая реактор в ледяную баню, и получают соль, обрабатывая стехиометрическим количеством концентрированной азотной кислоты. После перемешивания в течение 2 часов раствор охлаждают, фильтруют, промывают этилацетатом и рекристаллизуют из ацетонитрила, получая 12,5 г азотной соли изомера (-) около 99% чистоты (ВЭЖХ). ПРИМЕР 3

Острая токсичность.

Группа из 10 мышей (вес от 15 до 25 г) получала единичную оральную дозу 100 мг/кг. Все эти животные выживали в течение периода наблюдения (14 дней). Симптомы токсичности не обнаружены. ПРИМЕР 4

Гипотензивная активность.

Гипотензивную активность соединений по изобретению определяли в соответствии со способом Laubie et al., J. Cardiovasc. Pharmacol 6, 1076, 1984. 6 крыс, весящих от около 200 до 250 г, использовали как экспериментальную группу. Было сформировано четыре группы, каждую из которых обрабатывали внутрибрюшинно как показано ниже:

– малеат эналаприла – 100 г/кг

– малеат эналаприла – 300 г/кг

– нитрат эналаприла – 100 г/кг

– нитрат эналаприла – 300 г/кг

Дозы относятся к количеству эналаприла (катиона) в соли. Гипотензивный отклик оценивали как процент ингибирования гипертензии, вызванной введением дозы 100 г/кг внутривенно ангиотензина I, как описано в вышеуказанной статье.

Результаты представлены в табл.1. ПРИМЕР 5

Фармакологическое воздействие солей по изобретению на бронхоспазм, вызванный введением вещества Р.

Активность оценивали, измеряя усиление бронхоспазма, вызванного веществом Р, в соответствии со способом Subissi et al., Br. J. Phamiacol. 100, 502-6, 1990. Модель, описанная Subissi, предсказывает бронхиальные побочные эффекты вследствие введения АСЕ-ингибиторов. Четыре группы (6 животных в группе) самок морских свинок, весящих около от 300 до 400 г, анестезировали этилуретаном (200 мг/кг) под искусственным давлением при постоянном положительном давлении. Соединения вводили внутрибрюшинно за 30 минут до вещества Р. Введенные дозы соли были такие же, как в примере 4. Затем измеряли изменения в дыхательном объеме согласно методу Konzett, Arch. Exp. Pathol. Phamiacol. 195, 71, 1940, до и после введения вещества Р (200 г/кг) с или без тестируемых солей, то есть малеата и нитрата эналаприла. Результаты представлены в табл.2. Как видно из данных, нитрат эналаприла обладает лучшим респираторным профилем, чем малеат эналаприла в обеих тестируемых дозах. ПРИМЕР 6

Тромбоцит-антиагрегационная активность.

Использовалась модель in vivo, описанная Pinon et al., J. Pharm. Methods 12, 79-84, 1984. Две группы по 6 крыс каждая, весящие около от 200 до 250 г, обрабатывали оральной дозой 10 мг/кг/die малеатом или нитратом эналаприла соответственно (доза относится к количеству катиона эналаприла в соли) в течение пяти дней, тогда как третья группа использовалась в качестве контрольной. Приблизительно 18 часов перед последней обработкой животные голодали. Через час после этой обработки животных анестезировали 10% этилуретаном (1 г/кг внутрибрюшинно), и в левую яремную вену и правую сонную артерию были вставлены катетеры. Затем внутривенно вводили коллаген (тип 6, Sigma) с дозой 2 мг/кг. Три минуты спустя два образца крови, А и В, отобрали из сонной артерии каждого животного. 1,6 мл EDTA/формалинового буфера (24 мМ EDTA тетранатрия, 1,3 мМ КН2РО4, 13,4 мМ Na2HPО4) добавляли к первому образцу (образец А), содержащему 0,4 мл крови. Второй образец крови (образец В) имел такой же объем, как и предыдущий образец (0,4 мл крови), но вместо буфера к нему добавляли 1,6 мл солевого раствора (физиологический раствор NaCl). Затем образцы переносили в 5-мл пробирки и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем проводили подсчет тромбоцитов под микроскопом. Подсчет тромбоцитов в образцах В и А представляет собой общее число тромбоцитов и общее число агрегированных тромбоцитов соответственно. Результаты, представленные в табл.3, выражены как % агрегации тромбоцитов и относятся к % величине, полученной в контрольной группе.

Формула изобретения

1. Нитрат АСЕ-ингибитора, имеющий формулу 1 или II где Y – фенил

где RIII и RIV водород, RV и RIV – водород, содержащий стехиометрическое количество азотной кислоты.

2. Нитрат по п.1, предназначенный для получения фармацевтической композиции, обладающей гипотензивной активностью. 3. Нитрат по п.1, предназначенный для получения фармацевтической композиции, обладающей антиагрегационной активностью. 4. Нитрат по п.1, предназначенный для получения фармацевтической композиции, обладающей гипотензивной и антиагрегационной активностью. 5. Нитрат по п.1, предназначенный для получения фармацевтической композиции, используемой при лечении гипертензии, стенокардии, ишемии миокарда, застойной сердечной недостаточности.

Источник: //www.freepatent.ru/patents/2194037

Ингибиторы АПФ: сравнение популярных препаратов

Асе ингибиторы

Автор Марина Кузнецова | 2015-03-26

Здравствуйте, дорогие друзья!

Сегодня ваш коллега и мой соавтор Антон прислал мне продолжение романа «Война и мир в сердце и сосудах»

Источник: //nikafarm.ru/ingibitory-apf-sravnenie-populyarnyx-preparatov

Мудрый Медик
Добавить комментарий